心肌食物人造纤维化是繁多小心肝慢性病不当疗效的关键所在环境因素，现今不足就直接对于成食物人造纤维神经元的特效软件治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单体现了心肌食物纤维化的升级版发生机理，还出现 好几个款已应用药品的新功用，为这一个困难创造了超出性彻底解决工作方案。

研究方案后果

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特异形提高

研究通过S-亚硝基化修饰语蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌生殖细胞中未判断到，作为管理处科学研究对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，可确认NO是体现源于。相应发现时需明确化SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的特男人体现淀粉酶，为制度实验重置重要靶点。

图1 SNO-PKM2在心房黏胶纤维化的过程 中偏高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是至关重要功效位点

依据色谱仪色谱-串接质谱了解，精准度判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现根本位点。能力印证表现，不说话了内源性PKM2后，依据描述Cys49/326S双突变率体（MUT）可仍然中医AngII促进的SNO-PKM2增加，并压制CFs提高标志logo物α-SMA描述，且不关系基线形态下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03工作相应

SNO-PKM2控制PKM2活性酶驱使CFs修改密码

节构类型剖析表示Cys49和Cys326是在PKM2离子液体节构类型域，突显后立即降PKM2酶几丁质酶，影响其高几丁质酶四聚体节构类型（双基因突变体可复原）。模块表上，SNO-PKM2根据缓和PKM2，造成糖酵解阻碍、磷酸戊糖经由刺激的新陈代谢重程序编程，同一以至于线粒体耗氧率降、ROS增高、膜电极电位误删，后面推动了CFs繁衍及向肌成纤维材料生殖细胞变化。心衰我们心肌阻止中PK酶几丁质酶强势少于供体，安全验证了某些模块表该变。

图3 SNO-PKM2驱动心肌成食物氯纶体神经细胞向肌成食物氯纶体神经细胞分裂

04、氧分子管理机制

GSN依懒路线推动线粒体过量分裂主义

经由免疫系统共积淀融入质谱概述，建立出与PKM2彼此之间的作用的凝溶胶球球蛋白（GSN）为重要上下游分子式。实践证明，AngII激起后，PKM2与GSN融入变弱，GSN与能源相应的球球蛋白1（DRP1）融入增強。体制上，SNO-PKM2经由降低PKM2四聚化，降低GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体运输，带来线粒体过重裂开，终极缴活CFs。敲低GSN或能够抑制CaMKII可恰恰能阻隔该全过程，不可逆转化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依懒性策略介导DRP1的线粒体转位

5、内确认

PKM2敲除更重氯纶化，变异体可营救

搭建CFs特男人PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC动手手木后察觉到：cKO小鼠左心内缩/舒张基本功能恶变（EF、FS降低了，E/E’增添），心肌肥大、胶原岩浆岩相关性增添，声明CFs中PKM2缺少增加化学纤维化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双甲基化体后，下列病理学表型均相关性倒转，而转染野外型PKM2不存在实际效果，一并心肌团队中SNO-PKM2技术、线粒体瓦解的程度找回常见。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠有肾脏肥大和肾脏弹性纤维化

06、手术治疗实力

mitapivat服用量信任性缓解放松黏胶纤维化

休外进行实验操作展示，mitapivat用量根据性提升PKM2抗逆性，大幅度降低化学纤维板化标志图片物表达出；休内进行实验操作中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，天天2次）后，肾脏功能模块、心肌肥大及化学纤维板化均取得有效改善（P<0.0001），高用量会让EF、FS非常接近一般层次。除外，mitapivat包括防护（TAC后当即给药）和中药治疗（TAC后2周给药）功用，且无明星肝肺肾副功用。

图6 mitapivat预补救降低了TAC成脂的心肌人造纤维化和精力衰退

句子总结ppt

本科学设计再次体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开主义-心肌食物仟维化”的完成考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌掩盖，依据遏制其活力与四聚化、电磁波辐射GSN上下级功能，控制DRP1介导的线粒体过头裂开主义，最后重置CFs。PKM2重置剂（更是是mitapivat）可抑制某病理通道，有效率克服食物仟维化。mitapivat已将建临床药学实验技术应用，安全保障性清晰，力争迅猛发展至心肌食物仟维化临床药学实验科学设计，为上述缺少靶向药物诊疗的发病带来了新机制。

拜谱总结ppt

该分析立即探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）用GSN-DRP1环路驱程线粒体无限分裂主义，结果激活卡卡心肌成玻璃氯纶肿瘤细胞吸引心肌玻璃氯纶化；FDA新批性药物mitapivat可用激活卡卡PKM2阻挡该环路，为心肌玻璃氯纶化提高新控制政策。

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借鉴资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.