去势驱散性走在走在前列腺癌（CRPC）是走在走在前列腺癌进度的终末一阶段，其重要控制原因为雄的激素蛋白激酶（AR）信息4g信号通路再刺激。AR信息抑止剂（如恩杂鲁胺）虽能目前暂时抑止CRPC进度，但耐药肺结核率高，往事不可追为临床检验疗法的价值体系困境。

2025年10月23日，华中本科大学考研/山大齐鲁/江苏本科大学考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

学习结果显示

01.两组学阐述锁死ZDHHC2为至关重要指数公式

血清组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC神经细胞在恩杂鲁胺进行治疗后的杀灭

02.ZDHHC2的转录房产调控

凭借ChIP-Atlas出现 FOXA1、AR等将干预ZDHHC2，ChIP-seq提示FOXA1在ZDHHC2启用子的占领率偏态提高，而AR无的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态减低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶层次（图2E-H），过描述FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需整合TET2能够干预ZDHHC2，且TET2意义不依赖性其酶活（图2K-L）；且出现 FOXA1/CXXC5/TET2挽回物凭借提升ZDHHC2启用子区H3K27ac层次，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2人类基因的转录水准调整

03.ZDHHC2根据促使铁突然死亡推进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2癌肿瘤肿瘤细胞淀粉酶组表明，铁去世的关键所在带动的因素ACSL4偏态上浮（图3C），脂质组表明脂质消化吸收不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1办理（ZDHHC2减弱剂）可偏态加剧CRPC癌肿瘤肿瘤细胞的脂质过氧化的质量、MDA水平、脂质ROS，变少癌肿瘤肿瘤细胞成活（图3H-J）；ZDHHC2过表明可影响下列铁去世招生指标，能维持线粒身材态（图3K-L）；铁去世减弱剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对比较敏感CDX整治的抑瘤结果，认定书铁去世是恩杂鲁胺有效时间的的关键所在介导的因素。

图3 ZDHHC2可以通过调控脂质过防金属氧化物转为和铁窒息死亡，驱动恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2用USP19有利于促进ACSL4泛素-球蛋白酶体吸附

ZDHHC2仅会后果ACSL4核球球血清质层次方向（不会后果mRNA），泛素-核球球血清质酶体遏药物（MG132）可逆性转ACSL4光挥发，而自噬遏药物（Baf-A1）没用，证明信其改善信任泛素化光挥发（图4A-C）；棕榈酰化核球球血清质组建立到4个泛素有关于核球球血清质，仅敲低USP19可较低ACSL4核球球血清质层次方向（不会后果mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4就直接互相效果（GSTpull-down/PLA认可），顺利通过遏制ACSL4的K48位泛素化延时其半衰期（图4H-I、4O-Q）；排头兵腺癌进行IC芯片彰显ACSL4与USP19核球球血清质层次方向正有关于，与ZDHHC2负有关于（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19增进ACSL4的泛素-蛋白质酶体分解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随时搭配，搭配区域性为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验操作单位单位证明USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分界面显示，仅ZDHHC2敲除可有明显影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可加强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及基因突然变化科学试验操作单位单位证明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突然变化体棕榈酰化水平面有明显影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的运用

ZDHHC2过表明可削减USP19与ACSL4的相互间的用途，TTZ1处置或ZDHHC2敲除则加强该的用途（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4相结合更强，可有明显加强铁生亡、升级恩杂鲁胺敏锐性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁生亡提高，认定书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改动其与ACSL4的上下级目的，随之能够 控制铁死忙来有利于抗药理作用

07.ZDHHC2克注射剂TTZ1的治疗效果与的保密性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再关系ACSL4的标准、铁死指標及恩杂鲁胺的确定性和理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1的明感/抗药性细胞膜及恩杂鲁胺抗药性PDX对模型中，TTZ1可差异性灰复ACSL4的标准、激话铁死、瓦解抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺聯合应用不关系小鼠孕妇体重、肾脏功能模块功能模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺外理后促使CRPC受损细胞的存活的长久

软文工作小结

本的调查针对于去势减少性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药话题，顺利通过多个学概述发现棕榈酰变更酶ZDHHC2是根本驱动程序受损细胞，以至于恩杂鲁胺抗药；的调查团对制作的ZDHHC2活性聊天仰药物TTZ1可在CRPC受损细胞系和我们源头异种移植后（PDX）沙盘模型中瓦解恩杂鲁胺抗药，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是摆脱CRPC抗药的也可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过表达方式，并减弱铁致死管理机制图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物技术水平可带来了好产品设备最火面、技术水平体系中最较为成熟的半胱氨酸绘制编好产品设备，包扩棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、阳极氧化还原系统、存在巯基，累积了充裕的工程实践经验丰富，电子助力一编新闻稿件说出。最为脂质分解细胞代谢率测试方向的深入者，拜谱微生物技术水平共建了成熟的的脂质分解细胞代谢率完成策划方案是指:MLT4500医药学mtk骁龙量靶点疗法脂质组、PLT5500草本植物mtk骁龙量靶点疗法脂质组、靶点疗法脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、存在碳水化合物酸靶点疗法分解细胞代谢率组及及非靶点疗法脂质组、喜爱在线咨询，协议共研!

参考选取文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参阅论文有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）